Laboratorio de Neurofisiopatología

Director:
Dr. Jorge Goldstein. Investigador Adjunto del CONICET. Jefe de Trabajos Prácticos de Fisiología,

Tesis de doctorado en curso:
Lic. Carla Tironi-Farinati, Becaria doctoral del CONICET.

Tesis dirigidas:
Javier Boccoli, Lic. en Cs. Biológicas, FCEyN; UBA. Sobresaliente.

Colaboradores:
Prof. Dr. César Fabián Loidl, Instituto de Biología Celular y Neurociencias "Prof. E. De Robertis", Fac. de Medicina, UBA-Conicet.
Prof. Dr. Juan José López-Costa, Instituto de Biología Celular y Neurociencias "Prof. E. De Robertis", Fac. de Medicina, UBA-Conicet.
Dr. Mariano Fernández Miyakawa, Instituto de Patobiología, INTA Castelar.
Dra. Patricia Geoghegan, Centro Nacional de Control de Calidad de Biológicos - ANLIS "Dr. Carlos G. Malbrán".
Dra. Elisa Cebral, Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias, Fac. de Ciencias Exactas y Naturales, UBA-Conicet.
Prof. Dr. Luis Barbeito, Instituto Pasteur de Montevideo, Uruguay.

Conctacto:
Laboratorio de Neurofisiopatología
Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina - Universidad de Buenos Aires
Paraguay 2155 piso 6 (Sector Uriburu)
CABA (C1121ABG) Argentina
Télefono: ++ 54 11 5 950 9500 int. 2135
E-mail: jogol@fmed.uba.ar

Tema de Investigación

El daño neurológico causado por la toxina Shiga (Stx) proveniente de Escherichia coli enterohemorrágica (STEC), que provoca colitis hemorrágica, es uno de los eventos derivados del Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) más irreparables e intratables que ocurren en el 30% de menores afectados. La STEC es adquirida por ingestión de productos contaminados. Desafortunadamente nuestro país posee la mayor incidencia en el mundo que es hasta 7 veces mayor que la de los países que lo siguen en frecuencia. Se ha determinado en estudios poblacionales que de los niños que fallecen en el período agudo, un alto porcentaje obedece a lesiones cerebrales, y de los que se recuperan, la tercera parte puede quedar con algún tipo de secuela neurológica. Nuestro grupo en formación estableció un modelo animal de lesión cerebral causado por Stx2. Caracterizamos el daño cerebral por acción de la Stx2 cuando se la administró directamente (Brain Res. 1161:106-15, 2007). Neuronas en apoptosis, oligodendrocitos y astrocitos dañados, y axones con mielina desorganizada son las características más salientes. Esto es acompañado por cambios en la expresión de neurotransmisores. Imágenes de microscopía confocal muestran reacción astrocitaria que contenía la Stx2 y contactaba neuronas Stx2 positivas (Brain Res., 1230:320-333, 2008). La administración directa de Stx2 aumenta la expresión de su receptor Gb3 en neuronas. Esta acción puede producir estados funcionales alterados en las neuronas como la que se observa en la post-sinapsis, por un aumento de grosor de las dendritas. Los astrocitos reactivos que rodean la lesión pueden ejercer una protección o un papel neurotóxico en el daño cerebral (J Neuroimmunol. 222: 48-61, 2010). El objetivo de nuestro laboratorio es determinar los mecanismos celulares y moleculares por el cual la Stx2 logra lesionar el cerebro, para encontrar agentes neuroprotectores capaces de revertir o paliar encefalopatías de este tipo. El planteo que se aborda es la capacidad neurotóxica completa de Stx2, o el requerimiento de LPS o citoquinas, sistémicas o generadas en el cerebro. En qué grado los mecanismos de inducción del receptor de Stx2, Gb3, pueden inducir neurotoxicidad. Porqué las alteraciones en la funcionalidad del cerebro por esta toxina, que pueden derivar en muerte, demuestran un escenario donde es posible encontrar cambios en la plasticidad neuronal, en la liberación de neurotransmisores, de astrocitos y endotelio en estado de reactividad capaces de producir un ambiente nocivo para la neurona, que se corroboran con cambios comportamentales. Por último converge la búsqueda de agentes neuroprotectores capaces de neutralizar o disminuir la encefalopatía, en un modelo animal que intenta extrapolar los datos obtenidos a hechos clínicos.

Líneas de Investigación

Esta problemática se aborda de acuerdo a los siguientes objetivos específicos:
1. Desarrollo de un modelo experimental in vivo de toxicidad de Stx en los Sistemas Nerviosos por microinfusión intracerebroventricular (icv) y por administración sistémica.
2. Estudios de marcadores de lesión neuronal, y expresión de neurotransmisores en el modelo propuesto
3. Estudios de interacción glia-neurona.
4. Estudio de posibles inhibidores de la toxina durante las encefalopatías generadas por la toxina.

Trabajos publicados en los últimos 5 años:

Intracerebroventricular Shiga toxin 2 increases the expression of its receptor globotriaosylceramide and causes dendritic abnormalities. Tironi-Farinati C, Loidl CF, Boccoli J, Parma Y, Fernandez-Miyakawa ME, Goldstein J. Journal of Neuroimmunology 222: 48-61, 2010.

Clostridium perfringens epsilon toxin increases the small intestinal permeability in mice and rats. Goldstein J, Morris WE, Loidl CF, Tironi-Farinatti C, McClane BA, Uzal FA, Fernandez Miyakawa ME. PLoS One. 2009 Sep 18;4(9):e7065.

Intracerebroventricular administration of Shiga toxin type 2 altered the expression levels of neuronal nitric oxide synthase and glial fibrillary acidic protein in rat brains. Boccoli J, Loidl C.F., Lopez-Costa J.J., Pistone Creydt V., Ibarra C., Goldstein J. Brain Research 1230:320-333, 2008.

Síndrome Urémico Hemolítico inducido por Escherichia coli enterohemorrágica. Ibarra C, Goldstein J, Silberstein C, Zotta E, Belardo M, Repetto HA: Arch Argent Pediatr 106: 435-442, 2008.

Intracerebroventricular administration of Shiga toxin type 2 induces striatal neuronal death and glial alterations: an ultrastructural study. Goldstein J, Loidl CF, Pistone Creydt V, Boccoli J, Ibarra C. Brain Research 1161:106-15, 2007.

PreproThyrotropin-Releasing Hormone178-199 (preproTRH178-199) Affects Tyrosine Hydroxylase Biosynthesis in Hypothalamic Neurons: a Possible Role for Pituitary Prolactin Regulation. J. Goldstein, M. Perello, E.A. Nillni. Journal of Molecular Neuroscience 31 (1): 1-14, 2007.

Role of the Shiga toxin in the hemolytic uremic syndrome. Pistone Creydt V, Nuñez P, Boccoli J, Silberstein C, Zotta E, Goldstein J, Ibarra C. Medicina 66 (Supl III): 11-15, 2006.

Regulation of Hypothalamic Prohormone Convertases 1 and 2 and effects on processing of prothyrotropin releasing hormone. Sanchez VC, Goldstein J, Stuart R, Hovanesian V, Huo L, Munzberg H, Friedman TC, Liu Y, Bjorbaek C, Nillni EA. Journal of Clinical Investigation, 114 (3): 357-369, 2004.