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Laboratorio de Seguridad Cardiovascular de Fármacos
 

Jefe del Laboratorio: Prof. Dr. Guillermo Di Girolamo

Personal: Maria Cecilia Villa Etchegoyen, Guillermo Alberto Keller

La principal línea de investigación del Laboratorio de Seguridad Cardiovascular de Fármacos se centra en el estudio de aquellas drogas que modifican la electrofisiología normal del corazón, así como el potencial arritmogénico de productos farmacéuticos comercializados y aún en desarrollo.

(Modificado de Roden DM, Viswanathan PC. Genetics of acquired long QT syndrome. J Clin Invest. 2005;115(8):2025-2032.)

Las normas internacionales actuales como la ICH S7A/B requieren la evaluación no clínica de potencial arritmogénico de drogas en desarrollo y ya aprobadas.Los ensayos clínicos iniciales deben incluir pruebas experimentales para detectar efectos adversos potencialmente mortales, evaluando el impacto de la droga sobre las funciones vitales. Los estudios de seguimiento y suplementarios se incluyen cuando se sospechan efectos adversos.

La seguridad farmacológica de los productos farmacéuticos para los seres humanos debe brindar pruebas in vitro para determinar el potencial de una droga para causar retraso de la repolarización ventricular, evidenciado en la práctica clínica como prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de superficie. Mientras que por sí misma la prolongación del intervalo QT no provoca ningún trastorno en el paciente, aumenta el riesgo de arritmias mortales. Esas arritmias incluyen torsades de pointes (TdP), una forma de taquicardia que se caracteriza por la oscilación del complejo QRS. La prolongación del QT es un indicador confiable de aparición de la TdP.El mecanismo electrofisiológico más común para la prolongación del intervalo QT es la inhibición de la repolarización ventricular, fase 3 del potencial de acción miocárdico donde las corrientes de potasio (Ito, IKr) son mayoritarias.

Las técnicas in vitro avaladaspara establecer los cambios en la duración de la repolarización ventricular incluyen los experimentos de corazón aislado y perfundido (Técnica de Langerdorff) en donde se evalúa, mediante el registro de potenciales monofásicos epicárdicos, la duración del potencial de acción (DPA) en condición control y luego de ser perfundido con diferentes concentraciones de la droga en estudio, estableciendo los índices de seguridad. Además se evalúan los cambios en la contractibilidad y velocidad de relajación ventricular como una forma de determinar modificaciones en la función contráctil de la droga evaluada.

La otra técnica que utilizada es la de Patch-Clamp en células que expresan en forma nativa o heterogénea el gen hERG, cuya sunbunidad alfa está involucrada en la constitución del canal de potasio que participa en la corriente IKr. El Patch-Clamp de células nativas es una técnica que permite establecer frente al clampeo de voltaje, que corrientes iónicas están involucradas en los cambios observados en el potencial de reposo de membrana y en lasmodificaciones de las diferentes fases del potencial de acción miocárdico.

Información últil:

  • Arizona Center for Education and Researchon Therapeutics AZCERT (Fármacos con riesgo de desarrollar prolongación del QT).
  • International Council for Harmonisation (ICH) Guidelines:
    • ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.
    • ICH S7B The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals.
    • ICH E14 The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrythmic Drugs.
 
  Responsable de la página: Guillermo Alberto Keller Sugerencias y Consultas a: gkeller@fmed.uba.ar   
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