Laboratorios

Director del laboratorio: Dr. Martín Donato.

Integrantes:

• Eliana Bin (Becaria Doctoral UBA)
• Camila Marquez Roa (Becaria Doctoral, Beca Alfredo Lanari)

Estudio de los efectos del condicionamiento isquémico remoto sobre el remodelamiento ventricular post-infarto de miocardio

Resumen:

Las enfermedades cardiovasculares son la causa más frecuente de morbimortalidad, invalidez y pérdida de la capacidad laboral en adultos en el mundo y también en nuestro país. Particularmente, el infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las patologías que más desafíos le impone al sistema de salud. El diagnóstico temprano permite adoptar estrategias para reperfundir el miocardio (fibrinolíticos o angioplastia transluminal coronaria primaria). Sin embargo, por múltiples razones, un número significativos de pacientes no acceden a una terapia de reperfusión o la misma es insatisfactoria. Basado en estos conceptos, es necesario asociar a estos tratamientos alguna estrategia que reduzca el daño ocasionado por el infarto. En este sentido, el precondicionamiento isquémico remoto (PCr) surge como una opción con posible extrapolación clínico-quirúrgica. El PCr es un fenómeno por el cual breves episodios de isquemia/reperfusión realizados en un tejido u órgano alejado del corazón reducen el tamaño de infarto producto de un episodio de isquemia prolongado en el corazón. Una limitación de esta estrategia es el hecho de tener que realizar los episodios de isquemia/reperfusión antes de la isquemia miocárdica prolongada. Razón por la cual, en el año 2005, Kerendi y col demuestran que breves episodios de isquemia y reperfusión de la arteria renal, realizados al mismo momento que la reperfusión miocárdica eran capaces de reducir el tamaño del infarto de miocardio, un fenómeno denominado postcondicionaminto isquémico remoto (PostCr). Siendo este mecanismo de protección más extrapolable al ámbito clínico.

Si bien en los últimos años se han estudiado los mecanismos que explican ambos fenómenos de protección, su estudio se ha focalizado en la secuencia de eventos intracelulares que ocurren en la reperfusión miocárdica temprana y son escasos los trabajos que evaluaron el efecto de estas estrategias sobre el remodelamiento ventricular postinfarto de miocardio. Esto es de relevancia, ya que el proceso de remodelamiento ventricular condiciona la evolución de los pacientes que sufren un IAM, por lo tanto, limitar el remodelado ventricular es relevante ya impacta directamente en la evolución clínica de los pacientes.

En consecuencia, el objetivo de nuestra línea es evaluar si el PCr y el PostCr atenúan el remodelamiento ventricular izquierdo y retrasan la evolución a la insuficiencia cardíaca modificando la respuesta inflamatoria, incrementando la neovascularización, modificando la composición de la cicatríz y el remodelamiento de la zona no infartada independientemente de su efecto sobre el tamaño de infarto.

Director del laboratorio: Dra. Verónica D´Annunzio

Integrantes:

• Dra. Virginia Pérez, (Investigador asistente CONICET, Jefe trabajos Prácticos, Facultad de Medicina-UBA)
• Tamara Zaobornyj, (Investigador asistente CONICET, Jefe trabajos Prácticos, Facultad de Farmacia y Bioquímica-UBA)
• Eugenia Godoy Olazar (Becaria doctoral UBA)
• Jorge Nicolas Godoy Olazar (Estudiante de Biotecnología, realizando tesis de licenciatura)
• Fernando García (Estudiante de Medicina, UBA)

Mecanismos de proteccion miocardica frente a la injuria por isquemia/reperfusión en modelos experimentales con comorbilidades: rol del estrés oxidativo

Resumen:

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en nuestro país, y particularmente el infarto agudo de miocardio (IAM) se asocia a factores de riesgo tales como la dislipidemia y el envejecimiento. Si bien nadie duda que las terapias de reperfusión son el mejor tratamiento para el IAM, bajo ciertas condiciones genera daño conocido como lesión por reperfusión, donde el aumento del estrés oxidativo juega un rol principal en la generación del daño. Es por eso que desde hace varias décadas investigadores básicos y clínicos han desarrollado estrategias cardioprotectoras fisiológica, tales como los protocolos de condicionamiento (pre y poscondicionamiento) y el ejercicio; y farmacológicas para atenuar los daños producidos por la isquemia/reperfusión. Sin embargo, estas estrategias no han sido del todo exitosas en el ámbito clínico, quizás debido a que la mayoría de los estudios en modelos animales experimentales fueron realizado en animales jóvenes y sanos. Es por ello que resulta de vital importancia utilizar modelos animales experimentales con envejecimiento y con dislipidemia producida con una dieta alta en grasas, entre otros, para el estudio de estos mecanismos de protección miocardica.

Como fue mencionado el estrés oxidativo es un blanco de estudio importante en la lesión por injuria/reperfusión y además genera daño per se en situaciones de comorbilidad como la dislipidemia y el envejecimiento. Es por ello que estudiamos el rol del sistema de tiorredoxina que es uno de los sistemas antioxidantes celulares más importantes conocido hasta la actualidad. Particularmente la tiorredoxina-1 (Trx1) ha sido la más estudiada, y es una pequeña proteína (12KD) que tiene efectos anti apoptóticos, anti inflamatorios y ejerce efectos protectores frente a la injuria por isquemia/reperfusión.

En consecuencia, el objetivo de esta línea de investigación es estudiar el rol de la Trx1 ante la intervención de terapias cardioprotectoras fisiológicas (ejercicio voluntario) y farmacológicas (sildenafil, N-acetilcisteína) frente a la injuria por isquemia/reperfusión, estudiando los mecanismos intracelulares y mitocondriales involucrados en modelos experimentales con envejecimiento y/o dislipidemicos. Estos protocolos son realizados en modelos experimentales con dislipidemia experimental y/o envejecidos en ratones no transgénicos y en ratones transgénicos que sobreexpresan la Trx1 y la Trx1 inactiva.

Director del laboratorio: Dr. Bruno Buchholz

Integrantes:

• Med. Verena Franco Riveros (Becaria Doctoral del CONICET, Ayudante de Primera, Dpto. de Anatomía, Facultad de Medicina - UBA)
• Med. Nahuel Méndez Diodati (Becario Doctoral del CONICET, Jefe de Trabajos Prácticos, Dpto. de Patología, Facultad de Medicina - UBA)
• Méd. Ignacio Barbieri
• Ing. Eduardo Bernatené (Profesional de Apoyo del CONICET)
• Est.  Beatriz González Peña (Estudiante de Medicina, UBA)
• Est. Lara Sanches Ravagnani (Estudiante de Medicina, UBA)
• Est. Sol Hernández Cicale (Estudiante de Medicina, UBA)

Interacción cerebro-corazón en la regulación nerviosa autónoma de la cardiopatía isquémica y la conducta

Resumen:

A pesar de los avances en el desarrollo de estrategias terapéuticas para las enfermedades cardiovasculares, la morbilidad y mortalidad de los pacientes que las padecen sigue siendo elevada. Las disautonomías, caracterizadas por un aumento de la actividad simpática y una reducción en el tono parasimpático, contribuyen de manera importante a la fisiopatología de los factores de riesgo cardiovascular y la mala progresión del infarto de miocardio a la insuficiencia cardíaca. La reducción del tono simpático con drogas anti-adrenérgicas es claramente beneficiosa en la cardiopatía isquémica. Previamente demostramos que la estimulación eléctrica vagal (EV) es capaz de reducir el tamaño del infarto agudo de miocardio, mimetizando el precondicionamiento y el postcondicionamiento clásicos, aunque estos beneficios dependen de la interacción simpática/parasimpática cardiovascular. Uno de nuestros objetivos generales es estudiar el comportamiento temporal de la protección conferida por la EV sobre el infarto agudo de miocardio y de qué manera esto repercute en la evolución posterior del remodelado miocárdico y la insuficiencia cardíaca.

Por otro lado, existe una fuerte asociación entre la cardiopatía isquémica y los trastornos en la conducta y las emociones como, por ejemplo, la depresión, la ansiedad y los trastornos de la memoria. De esta manera, los pacientes con enfermedades cardiológicas frecuentemente sufren de depresión y, por otro lado, los pacientes con depresión tienen una prevalencia más alta de enfermedades cardiovascular. La asociación de ambos cuadros clínicos empeora notablemente el pronóstico de los enfermos. Si bien existen estudios que demuestran la presencia de disautonomías en este grupo de pacientes, los mecanismos fisiopatológicos de la asociación de estas entidades son muy poco conocidos. Por lo tanto, otro de nuestros objetivos generales es estudiar la relación del infarto de miocardio y el remodelado ventricular cardíaco con las alteraciones de la conducta. Los mecanismos fisiopatológicos están centrados en el sistema nervioso autónomo como eje de conexión bidireccional entre el cerebro y el corazón, tal como se conoce a la neurocardiología en la actualidad.  

Director del laboratorio: Dra. Virginia Perez

Director del laboratorio: Dr. Ricardo Perez de la Hoz

Integrantes

• Méd. Sandra Swieszkowski
• Méd. Martin Aladio
• Méd. Diego Costa
• Méd. Alejo Pérez de la Hoz

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de discapacidad y de muerte en todo el mundo. La tasa de mortalidad por ECV ha presentado una clara tendencia negativa desde mediados del siglo XX. Recientemente algunos autores demostraron un enlentecimiento de dicha tendencia como consecuencia de una ralentización del descenso de la mortalidad por cardiopatía isquémica y un aumento de la mortalidad por insuficiencia cardíaca (IC). Esto redunda en un aumento de la supervivencia de estos pacientes, que han sufrido isquemia y necrosis miocárdica, que los predispone al remodelado cardíaco (RC) adverso o patológico, que deriva en insuficiencia cardiaca (IC).  

El remodelamiento cardíaco se define como un cambio en la geometría del corazón, producto de modificaciones a nivel genético, molecular y celular que se manifiestan, como cambios en el tamaño, la forma y la función del corazón. Su determinante más importante es el tamaño del infarto y algunos de los factores que participan en el proceso de remodelamiento son la necrosis, la inflamación y el estrés oxidativo. Vale destacar a las metaloproteasas de matriz (MMP), no sólo porque degradan los componentes necróticos de la matriz extracelular, para que luego se deposite nuevo colágeno, si no que además son uno de los componentes más estudiados del RC.    

El remodelamiento se desarrolla en 30-48% de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST, y en un número considerable de pacientes con IAM sin elevación del segmento ST, pese a la utilización de los mejores tratamientos actualmente disponibles. Hoy las herramientas con las que contamos para atenuar el RC son la reperfusión, los IECAs, los β-bloqueantes y los antagonistas de mineralocorticoides. Vale aclarar que algunos de los estudios que sustentan estas recomendaciones datan del siglo pasado y que los más recientes cumplen casi dos décadas, lo que nos insta a trabajar en este tema. 

El SCA desencadena una respuesta inflamatoria aguda y una respuesta de estrés. Sabemos que un mayor grado de inflamación se asocia con peor evolución en los pacientes. Nosotros recientemente describimos que esta mala evolución también se relaciona con los niveles plasmáticos de cortisol.

Cada vez son más los estudios que demuestran que “modular” la inflamación luego del SCA resulta beneficioso. Con los glucocorticoides sucede algo más complejo, ya que han demostrado tanto efectos beneficiosos como negativos, por lo que actualmente se desaconseja su uso en el SCA. Debemos destacar la complejidad de sus mecanismos de acción (génicos y no génicos), que son capaces de unirse a receptores de glucocorticoides (GR) y de mineralocorticoides (MR) y que mucha de la evidencia respecto de su uso en el IAM surge de trabajos realizados hace mucho tiempo, en ausencia de las terapias actuales. Hay quienes proponen que parte del beneficio de la eplerenona sobre el RC podría deberse al bloqueo de la acción de los glucocorticoides endógenos sobre el MR.

Por todo lo expuesto, resulta trascendente evaluar el remodelamiento ventricular en relación con el estrés y la inflamación en pacientes con SCA y animales con IAM experimental.